近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率在包括我國(guó)在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲態(tài)勢(shì)。2022年全球新發(fā)病例高達(dá)近80萬(wàn)，中國(guó)患者約占一半（圖1），女性和男性患者的比例約3:1^[1]。

 圖1  2022年中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的惡性內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)腫瘤起源及分化差異，可分為分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）和未分化甲狀腺癌（ATC），其中DTC又分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC）（圖2）^[2]。FTC僅次于PTC，約占DTC的10%~15%^[2]。由于FTC的形態(tài)、結(jié)構(gòu)與生物學(xué)行為差異, 易導(dǎo)致與濾泡細(xì)胞來(lái)源的腫瘤（濾泡狀腺瘤（FA）、濾泡亞型乳頭狀甲狀腺癌（FVPTC））的鑒別出現(xiàn)困難。隨著甲狀腺癌分子機(jī)制的不斷研究，分子檢測(cè)為輔助診斷提供了新的思路，這一期為大家分享甲狀腺癌常見(jiàn)基因之一——TP53基因。

 圖2  甲狀腺癌分型及預(yù)后

TP53基因位于染色體17 p13，包含11個(gè)外顯子，編碼一個(gè)（大部分）53kD的蛋白（p53蛋白）^[3]。TP53基因是一種抑癌基因，即正常的TP53基因表達(dá)的p53蛋白可抑制腫瘤的形成。那p53蛋白是如何發(fā)揮它的抑癌作用的呢？正常情況下，由于負(fù)調(diào)控因子MDM2和MDMX嚴(yán)格控制，細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平非常低；但當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷、癌基因激活、缺氧或營(yíng)養(yǎng)剝奪時(shí)，p53蛋白就會(huì)被激活，水平迅速升高，并阻止細(xì)胞生長(zhǎng)或受損的細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而防止DNA突變而導(dǎo)致的癌變細(xì)胞產(chǎn)生（圖3）^[4]。

 圖3  p53蛋白抑癌作用

然而，當(dāng)TP53基因發(fā)生突變時(shí)，原本正常的p53蛋白則失去腫瘤抑制功能，甚至可以結(jié)合正常的p53蛋白，將其轉(zhuǎn)化為致癌蛋白（圖4）^[5]。TP53基因突變?yōu)槟[瘤發(fā)生發(fā)展提供了一個(gè)有利的環(huán)境，可以幫助腫瘤細(xì)胞逃避監(jiān)測(cè)，從而免于死亡，因此破壞p53通路是腫瘤快速進(jìn)展的基本要求^[6]。這也是為什么在大多數(shù)腫瘤中都能檢測(cè)到TP53基因突變的原因，即使是TP53基因正常癌細(xì)胞中，也可能通過(guò)間接修飾p53通路的其它成員來(lái)調(diào)控腫瘤發(fā)展。

圖4  突變p53蛋白的生物學(xué)特性

1、甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷

甲狀腺結(jié)節(jié)在人群中常見(jiàn)，目前甄別結(jié)節(jié)良惡性的方法是超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（US-FNA），但該技術(shù)會(huì)產(chǎn)生30%左右的不確定細(xì)胞學(xué)結(jié)果，對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性判斷帶來(lái)一定的困難和挑戰(zhàn)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，分子檢測(cè)為結(jié)節(jié)良惡性診斷提供了新的思路，從基因?qū)用嬖u(píng)估結(jié)節(jié)的良惡性，可以避免診斷性手術(shù)來(lái)排除惡性腫瘤、避免過(guò)度治療而導(dǎo)致的并發(fā)癥等等。從以往的研究可知，TP53基因突變常見(jiàn)于ATC（80%）和PDTC（26%）亞型，其突變位點(diǎn)多位于5-9外顯子；而在正常甲狀腺組織以及甲狀腺濾泡腺瘤、慢性甲狀腺炎等良性病變中未檢出突變型TP53基因^[7,8]。因此，目前認(rèn)為 TP53基因與甲狀腺癌去分化有關(guān)，提示預(yù)后不良。

2、治療靶點(diǎn)

TP53基因在腫瘤中的高頻率突變和野生型TP53基因固有的抑癌功能使其成為極具潛力的腫瘤治療靶標(biāo)。然而，由于p53蛋白結(jié)構(gòu)表面光滑，缺乏理想的藥物結(jié)合口袋，導(dǎo)致恢復(fù)p53蛋白的抑癌功能十分困難^[5]。長(zhǎng)久以來(lái)，TP53基因被認(rèn)為是一個(gè)“不可成藥”的靶標(biāo)，至今仍沒(méi)有特異性靶向藥物獲得批準(zhǔn)上市。目前靶向TP53治療研究策略各有不同：對(duì)于具有野生型p53的腫瘤細(xì)胞，主要是利用小分子化合物靶向p53的負(fù)調(diào)控因子MDM2/MDMX；對(duì)于存在TP53基因錯(cuò)義突變的腫瘤，主要是恢復(fù)突變體p53蛋白的野生型構(gòu)象，從而恢復(fù)其腫瘤抑制功能^[9,10]。另外，TP53基因突變的耐藥性、p53蛋白在正常組織中蓄積可能產(chǎn)生的毒副作用、TP53基因突變異質(zhì)性等都會(huì)影響著靶向治療療效^[5]。因此，單獨(dú)的p53靶向治療可能不足以治療癌癥，需要考慮多方面抑制治療。

TP53基因在各種侵襲型較強(qiáng)的甲狀腺癌中常見(jiàn)，在結(jié)節(jié)中檢測(cè)到TP53基因突變，那結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)程度大大增高，需要采取積極的治療措施進(jìn)行治療。雖然目前還沒(méi)有針對(duì)TP53基因的特異性靶向藥物獲得批準(zhǔn)上市，但隨著技術(shù)的進(jìn)步，相信不久的將來(lái)，靶向p53的藥物也會(huì)取得進(jìn)展，有如KRAS基因一樣。且TP53突變?cè)谌祟惏┌Y中的普遍存在，靶向p53的藥物可能會(huì)帶來(lái)癌癥治療的突破。

參考文獻(xiàn)：

[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2] 甲狀腺癌診療指南（2022年版）

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[5] Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 92.

[6] Biochimie, 2002, 84(1): 83-93.

[7] International journal of molecular sciences, 2021, 22(4): 1726.

[8] 甲狀腺癌基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用廣東專家共識(shí)（2020版）

[9] Cancer Research,2021,81(7):1633-1634.

[10] Nature Reviews Cancer,2018,18(2):89-102.